Почему мутации в ассоциированных с раком генах не обязательно приводят к раку?

В общем полученные в этой работе результаты показали, что в здоровом пищеводе мутации накапливаются главным образом вследствие нормальных физиологических процессов, ошибок при репликации ДНК и что они совсем не обязательно приводят к раку. Чтобы развился рак, этот процесс должен зайти дальше: происходят дополнительные мутации, нарушается контроль репликации генома, возникают хромосомные аномалии. Этому может способствовать дополнительное воздействие внешних канцерогенов.
Вторую работу, опубликованную в журнале Nature, выполнила большая группа ученых из нескольких научных организаций Японии. Они работали с образцами эпителия пищевода, взятыми у 139 человек (всего было изучено 682 образца), среди которых у 95 были онкологические проблемы с пищеводом (OSCC или предраковое состояние), а 44 были здоровыми. Среди участников исследования (как и в первой работе) были люди как с вредными привычками, так и без них. У больных образцы эпителия брались из участков пищевода, которые не были поражены опухолью.
Мутации искали с помощью полного секвенирования генома или секвенирования кодирующих последовательностей. Было идентифицировано 24 гена, которые мутируют чаще всего. Так же, как в работе британских ученых, было показано, что в здоровом эпителии чаще всего мутирует ген NOTCH1, а в опухолях — ТР53.
Частота мутаций у японцев также возрастала с возрастом и при нездоровом образе жизни (регулярное курение, потребление алкоголя, очень горячей пищи и напитков). Как и в первой работе, частота хромосомных аномалий в здоровом эпителии была незначительной в отличие от OSCC. Примечательно, что авторам удалось показать, что ген PAX9, кодирующий один из факторов транскрипции, достаточно часто мутирует в нормальном эпителии, но не в опухолях OSCC. А у одного из японцев мутация в гене ТР53 произошла еще в детстве, но он дожил до 70 лет без признаков OSCC (при этом клоны клетки с этой мутацией разрослись на площадь 7 мм2). Японские ученые также пришли к выводу, что одних только мутаций отдельных генов, ассоциированных с раком, в эпителии пищевода для развития OSCC недостаточно.
В обсуждаемых исследованиях впервые получено достаточно детальное описание молекулярной эволюции конкретной ткани (эпителия пищевода) человека с возрастом. Показано, что новые мутации постоянно возникают, большинство из них нейтральны — не вредны и не полезны. Чаще всего мутации происходят в генах, ассоциированных с раком, хотя при этом вовсе не обязательно, что рак развивается. Клетки с такими мутациями остаются нормальными, но могут получить преимущества перед соседями, в результате чего их клоны могут заполонить значительный участок стенки пищевода. Экспансия клонов мутантных клеток эпителия пищевода сама по себе рака не вызывает, но без нее, судя по всему, раковая опухоль не разовьется — для этого должны произойти еще какие-то события, например, дополнительные мутации, ослабляющие защитные механизмы клетки.
Рассмотренные работы следует считать лишь началом картирования генетических изменений и нарушений в нормальных тканях. На следующем этапе нужно будет понять их роль в развитии онкологических заболеваний, а также — где граница между нормальным состоянием ткани и раком.
"Элементы" 06. 06. 2019.

https://elementy.ru/novosti_nauki/433489/Mutatsii_v_assotsiirovannykh_s_rakom_genakh_ne_obyazatelno_privodyat_k_raku