Как помочь киназе гликогенсинтазы связаться с субстратом?

Каво бл?

Киназа гликогенсинтазы (GSK-3β) — фермент, который фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, опосредуя таким образом передачу регуляторных сигналов в клетке. Мишенями GSK-3β являются фермент гликогенсинтаза, транскрипционный фактор CREB и белок β-катенин, который играет важную роль в регуляции транскрипции генов, регулируемых с помощью Wnt-сигналинга. Для того, чтобы GSK-3β смогла связаться со своими белками-мишениями, необходимо, чтобы совпало как минимум два условия: 1) белки-мишени должны быть фосфорилированы по определенным аминокислотным остаткам (так называемый фосфопрайминг, phosphopriming); 2) для связывания с мишенью киназе GSK-3β помогают специальные скаффолд-белки (scaffold protein), например, белок аксин (axin). Киназа GSK-3β играет роль во многих физиологических и патологических процессах, таких как нейродегенерация, поэтому является важной мишенью для разработки лекарственных препаратов. Команда Enos и соавторов использовали замены аминокислотных остатков в сайте фосфопраймирования мишени GSK-3β белка β-катенина. Несмотря на то, что замены не привели к конформационным изменениям комплекса GSK-3β и β-катенина, тем не менее, реакция между киназой и субстратом шла в 1000 раз медленнее. Кроме того, авторы получили модель более длинного скаффолд-белка аксина, который лучше связывался с GSK-3β, но при этом между белками не было показано новых контактов. Таким образом, авторы заключают, что полученные ими данные демонстрируют существующие ограничения современных методов в способности предсказывать каталитическую активность по структуре молекулы